孕7周：故事：兔唇 脊柱裂 叶酸

兔唇、脊柱裂和叶酸的故事

　　兔唇在中国的发病率大约只有1/700，但如果乘以中国巨大的人口基数，其结果就是一个很可怕的数字。关于如何预防兔唇，媒体上出现了各式各样的说法，孕妇抽烟、酗酒、过量照射X线、病毒感染、营养不良等等因素都被认为是兔唇的罪魁祸首。不过这些都属于公认的坏毛病，暂且不去说它们。

　　不少专家认为多服叶酸有助于减少兔唇的发病率，但也有专家认为两者没有关联，我们应该听谁的呢？事实上，我们每天都会在报纸上看到无数关于健康的忠告，尤其是饮食和营养方面，每天都会出现几个新的“专家建议”。它们到底有没有根据？读者应该如何去看待这些“健康小贴士”？兔唇和叶酸的关系问题正好为我们提供了一个研究范本。

叶酸的故事

　　叶酸（Folic Acid）是维生素B的一种，常见于绿叶蔬菜中。不过叶酸耐受不了高温，因此只有生吃才最有效。不喜欢吃生菜的话还可以吃粗粮，豆类和部分肉类中也含有相当多的叶酸。叶酸的作用最初是被一个叫露西·维尔斯（Lucy Wills）的英国医生首先确定的。上世纪30年代，她去印度孟买行医，发现当地孕妇得贫血症的人很多，患者血液中的红血球体积不断增大，数量却在减少。当地民间流传着一种偏方可以治疗这种贫血症，其主要成分是一种发酵副产品。维尔斯从这种发酵提取物中分离出各种成分，挨个尝试，终于证明其中富含的维生素B是真正起作用的成分。

　　1941年，一个美国科学家从菠菜叶子里提纯了叶酸，并搞清了它的分子式。1946年科学家又成功地用人工合成的办法制造出了叶酸，并开始研究它的作用机理。研究结果令科学家大吃一惊，原来这种不起眼的小分子竟然是DNA复制过程必需的一种辅酶，没有它，DNA复制就不能进行，细胞便无法分裂。可是细胞中蛋白质的合成却不受影响，于是红血球中的蛋白质便越积越多，体积自然也就越来越大，但数量却不见增长，这就是贫血症的病因。正在发育的胎儿每天都要进行大量的细胞分裂，需要很多叶酸，孕妇体内的叶酸被大量征用，结果便造成了自身的贫血。

　　好了，叶酸的故事可以告一段落了。这个故事代表着生命科学研究的理想状态，因为贫血症在穷人孕妇中的发病率很高（大约25%），使得医生们可以很方便地找到试验对象，通过试验证实叶酸的好处。叶酸的作用机理搞清楚之后，医生们更可以理直气壮地下结论了，他们可以用非常肯定的语气建议贫血的孕妇说:多吃点生菜就好了。

　　可惜的是，生命科学并不是那么简单，营养学尤其如此。同样一个叶酸，当它出现在其他领域后就开始有麻烦了。

脊柱裂的故事

　　脊柱裂（Spina Bifida）是另一类比较常见的婴儿先天畸形，发病率约1/1000。发病婴儿腰部会出现一个鼓包，并伴有分泌物或者感染。脊柱裂属于“神经管缺陷”（Neural Tube Defects）的一种，具体说就是发育过程中脊柱闭合出了问题。患儿神经系统发育不全，长大后非常痛苦。最早把脊柱裂和叶酸联系在一起的是一名产科医生，他在60年代发现医院里出生的患有脊柱裂的孩子其母亲多半得了贫血症，于是便做出了一个大胆的猜测:脊柱裂与孕妇缺乏叶酸有关。后来又有人发现有癫痫病史的孕妇生出脊柱裂孩子的比例很高，而治疗癫痫病的药物正是专门和叶酸作对的拮抗剂。

　　好了，猜想有了，如何证明呢？人不是实验动物，不能用剥夺叶酸的办法考察它的作用。但可以反过来，用补充叶酸的办法来测量脊柱裂发病率是否下降。但是，脊柱裂发病率很低，要想获得1000个病历，就得观察100万名孕妇，工作量实在是太大了。于是，很多相关试验都因为病人数量不足而不可信。

　　有趣的是，脊柱裂的某些特征反过来帮了科学家的忙。统计结果表明，脊柱裂有一定的遗传性，如果一个母亲生出过一个脊柱裂小孩，那么她下一个孩子患有脊柱裂的可能性立刻飙升至3%。这是一个足够高的数字，试验起来方便多了。1983年，英国科学家进行了一项大规模试验，让一组生过脊柱裂孩子的母亲每天服用4毫克叶酸，对照组不服用人工叶酸，只吃普通的饭菜。结果他们惊讶地发现，服用叶酸的妇女第二个孩子患有脊柱裂的比例下降到只有1%，也就是说，叶酸能够把脊柱裂的发病率降低70%左右。这个结果实在是太显著了，出于人道主义考虑，医生们于1991年终止了这项试验，并把试验结果写成论文发表在著名的《柳叶刀》杂志上。美国疾病防控中心（CDC）的科学家看到论文后建议美国食品和药品管理局（FDA），向全国孕妇提出倡议，号召她们服用含有叶酸的维生素药片。

　　这个故事代表了生命科学领域的最常见的情况，那就是在没有搞清作用机理的情况下，通过大量的试验，找出规律，提出合理化建议。

叶酸添加剂难题

　　上面说的英国试验有一个重要的前体，那就是孕妇必须在怀孕前1个月就开始服用叶酸，并一直坚持到怀孕3个月之后，这样才有效果。孕妇知道自己怀孕了再补吃叶酸是没用的，因为脊柱裂发生在受精30天的时候，如果那时脊柱没有完全闭合，后来再怎么补救也都无济于事。可是，相当多的孕妇在怀孕30天的时候还根本不知道自己已经怀孕了呢，必须想办法让她们在准备怀孕之前就开始吃。不过，这样做难度很大，一来很多怀孕都属于意外事故，没法预测，二来很多妇女经济不宽裕，动员她们每天服用维生素药片，只是为了减少一种发病率只有千分之一的病，并不是一件容易的事情。

　　于是，CDC的科学家提议在人们每天都要吃的食品里面人工添加叶酸。类似这样的所谓“强化食品”早就有过先例，上世纪20年代美国就在食盐中加碘预防大脖子病，后来又相继出台过维生素D（预防软骨病）和氟（预防蛀牙）等的强化食品，都取得了不错的效果。可叶酸的问题并不那么简单，有科学家认为老年人被迫服用大量叶酸会掩盖因缺乏维生素B12而造成的另一种贫血症。

　　更重要的是，科学家对英国试验仍然有不同的看法，他们认为在脊柱裂高发人群中做的试验不一定具有普适性。就在此时，另一种声音冒了出来。一批崇尚自然食品的活动家到处游说，暗示这是生产维生素药片的厂商的一次阴谋。政治一旦介入了本来应该属于纯科学的领域，事情立刻就变得复杂起来。那段时间各种组织和专家纷纷发表意见，说什么的都有。人权组织出于保护穷人的目的，极力主张FDA尽快通过叶酸强化法律，但FDA顶住压力，坚持要等到更多的数据出来之后再做决定。

　　1992年8月，FDA得到了两项还未发表的试验结果。这两个大规模试验分别在匈牙利和美国进行，两者均以普通人群为试验对象（而不是已经生过一个脊柱裂婴儿的母亲）。两项试验均表明，普通妇女如果在怀孕前后每天服用0.4毫克（美国试验）或者0.8毫克（匈牙利试验）的叶酸药片，其婴儿的脊柱裂发病率就会有显著的降低。

　　这两项试验为叶酸的支持者打了两针强心剂。但是，FDA仍然没有松口。他们一面继续关注在其他国家进行的叶酸临床试验，一面组织医生对老人服用叶酸的安全性问题进行评估。后续研究证明叶酸对B12的掩盖问题并没有当初想象的那样严重，而且也有更多的数据支持叶酸与脊柱裂之间的对应关系。有了过硬的试验支持，FDA这才终于在1996年出台了新法律，在早餐麦片等美国人常吃的食品中强制添加叶酸。即便如此，FDA仍然建议叶酸制造商在宣传措辞上谨慎一些，把“叶酸能够防止脊柱裂”改成“叶酸能够降低脊柱裂的发生几率”。

　　FDA在叶酸问题上的谨慎态度曾经招致了一些激进分子的不满，但这毕竟关系到整个民族的身体健康，FDA的谨慎态度也许是很有必要的。我国和许多欧洲国家目前都还没有强制在食品中添加叶酸，但医生们一直在建议适龄少妇每天服用0.4毫克叶酸，以降低脊柱裂的发病率。来自美国的数据表明，强制添加叶酸后美国的神经管缺陷发病率下降了25%，看来叶酸起作用了。

兔唇的故事

　　兔唇和叶酸之间的联系最初也是来自医生们的猜测。他们发现兔唇在癫痫病人群体中的发病率较高，和脊柱裂的情况非常相似。另外，兔唇也是由于人体中轴线部位的器官没有发育好，这一点也和脊柱裂相似。于是医生们猜测叶酸很可能像在脊柱裂中的那样，能够降低兔唇的发病率。

　　但是，证明上述假说的过程遇到了和脊柱裂一样的困难，因此这个问题至今仍存在大量争议。和脊柱裂的例子一样，兔唇也具有一定的遗传性，但其发病机理一直没能完全搞清，因此只能依靠大规模临床试验才能给出答案。不过，关于叶酸与兔唇关系的试验对科学家来说意义并不大，因为叶酸添加剂已经被证明有效，科学家没有必要去说服公众。如果你是一个适龄妇女，还是听从专家的建议，每天服用0.4毫克的叶酸吧。不管这样做是否可以降低兔唇的发病率，但肯定能降低神经管疾病发病率，这就足够了。

　　那么，王菲是否缺乏叶酸？是否在怀孕时抽烟喝酒了？是否具有兔唇基因？是否服用了治疗癫痫的药物？我们完全无法知晓，因为这只是一个概率问题。千万别以为你服用了叶酸就能避免生出兔唇孩子，你只是降低了可能性。科学，尤其是生命科学领域，很多事情并不是绝对的，因为决定一个生命事件的因素很多，在没有搞清机理的情况下，大部分结论，或者说那些健康小贴士，都不是绝对的。

　　万一生了兔唇孩子怎么办？不要着急，做手术就可以了。美国人杰昆·菲尼克斯（Joaquin Phoenix）就是一个兔唇儿，可现在人家已经是大名鼎鼎的好莱坞一线男演员了。